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中國科學報記者 刁雯蕙
微生物具有合成多種天然產物的能力，是人類進行藥物開發的寶庫。但在微生物合成天然產物時，大量合成基因仍處于“沉默”狀態，它們的產物被稱為微生物“生命暗物質”。有效激活并挖掘這些“生命暗物質”，有望突破發現新天然產物的瓶頸。
中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所（以下簡稱深圳先進院合成所）研究員羅小舟、美國加州大學伯克利分校教授Jay D.Keasling及深圳灣實驗室化學生物學研究所研究員唐嘯宇，利用泛基因組分析技術，在鏈霉菌屬中鑒定了597個基因，并發現一個關鍵途徑，可以顯著提高鏈霉菌的天然產物產量，產生具有藥物潛力的新化合物。這對開發新型抗生素、提高天然產物產量具有重要意義。相關論文近日發表于《自然-代謝》。
“這項成果不僅激發了我們對重啟微生物天然產物‘生命暗物質’生物合成的共同興趣，也為合成生物學在藥物研發等領域的應用提供了新策略。”中國科學院院士、微生物代謝國家重點實驗室主任鄧子新評價道。
研究示意圖。受訪者供圖
提出“細胞工廠”產量新策略
放線菌是生產抗生素的主要微生物之一，而鏈霉菌是放線菌門類中最典型的一類，它是已知的天然產物生物合成基因簇最豐富的微生物之一，被稱為“細胞工廠”。
“為了在自然環境中生存，鏈霉菌可以進化出大量次級代謝基因，以基因簇的形式生產各種生物活性物質，從而抵抗外敵和抑制競爭者。相比于其他微生物，鏈霉菌中的次級代謝基因簇更多，不同菌株間的能力差異也很大。”論文共同第一作者、深圳先進院合成所助理研究員王欣然解釋說。
如果找到產生生物活性物質能力有差異的鏈霉菌菌株，并研究哪些基因可能與活性物質的高產共同進化，就有望開發出改造鏈霉菌促進產物合成、激活沉默基因簇的新方法，進而揭秘微生物代謝“生命暗物質”。
與大腸桿菌、酵母等微生物相比，放線菌的遺傳改造技術并不成熟。
一方面，改造菌株生長和發酵的時間長，且菌株個體具有不均一性。目前，該領域的研究主要集中在對單個菌株的遺傳物質、生活環境或代謝物質等進行調控。另一方面，大量基因組分析需要專業人員開發相應的算法，試錯成本高，鮮有通用策略來提高不同天然產物的產量。
為此，羅小舟團隊花了將近4年時間，利用泛基因組分析技術系統分析整個鏈霉菌屬的基因組，繞過對放線菌單個菌株的研究，聚焦其種群規律，建立了囊括20余種不同放線菌菌株的公共操作平臺，通過“自下而上”的方式開發了普適性的改造方法。
“這一方法節省了傳統基于機理的研究所耗費的時間與人力成本，為開發適用于多種植物和微生物的天然產物生產改造技術提供了新思路，并加快了揭示天然產物合成未知領域的進程。”羅小舟說。
找到提高產量的關鍵途徑
研究團隊通過泛基因組分析技術，鑒定了與聚酮化合物基因簇共同進化的597個基因，其中發現，由輔酶吡咯喹啉醌（PQQ）合成的基因簇在鏈霉菌合成天然產物過程中發揮了關鍵作用。
研究團隊與上海交通大學教授白林泉、華中科技大學教授孫宇輝合作，在鏈霉菌菌株和工業放線菌菌株中引入PQQ生物合成途徑后，發現至少有16385種代謝產物的產量顯著提高，其中包括慶大霉素、安絲菌素在內的36種已知天然產物，有望應用于菌劑、抗真菌劑和抗癌劑等。
值得注意的是，研究團隊還觀察到新的代謝產物產生，其中一些甚至具有潛在的抗生素活性和臨床感染菌株活性。
“這證實，引入這一新途徑使得鏈霉菌中一些沉默的基因簇被‘喚醒’，激活了鏈霉菌中未被發現的潛在代謝途徑，為開發新型抗生素等藥物提供了重要線索。”羅小舟說。
此外，該研究通過深入的蛋白質組和代謝組分析發現，PQQ生物合成途徑的引入增強了多種天然產物的合成效率。
“未來，我們將利用合成生物研究重大科技基礎設施，對鏈霉菌中已發現的597個共有基因進行自動化分析。隨著更多基因功能的表征，我們將深入探討各個基因對天然產物增產和激活的機理，以及它們和抗生素的聯系。”羅小舟介紹，團隊將持續推進菌株的開發改造工作，探索鏈霉菌在生產抗生素和天然產物等方面的產業應用。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1038/s42255-024-01024-9